గిల్టెరిటినిబ్ ఫ్యూమరేట్

గిల్టెరిటినిబ్ ఫ్యూమరేట్ కాస్: 1254053-43-4

1. నేపథ్యం

అక్యూట్ మైలోయిడ్ లుకేమియా రోగులకు జిల్లెట్స్ (గిల్టెరిటినిబ్) కోసం టార్గెటెడ్ డ్రగ్స్ ఎక్కువ కాలం జీవిస్తాయి, ఇటీవల న్యూ ఇంగ్లాండ్ జర్నల్ ఆఫ్ మెడిసిన్ ఆఫ్ మెడిసిన్‌లో పెద్ద క్లినికల్ ట్రయల్ ఫలితాలు ప్రచురించబడ్డాయి: కీమోథెరపీతో పోలిస్తే, జిల్లెట్స్ (గిల్టెరిటినిబ్, కమోడిటీ పేరు Xospata) చికిత్స, తీవ్రమైన మైలోజెనస్ ఉన్న రోగుల మనుగడ రేటును కొంత మెరుగుపరుస్తుంది లుకేమియా (AML).

కొత్త ట్రయల్ ఫలితాలు ప్రోత్సాహకరంగా ఉన్నాయి. ట్రయల్‌లో నమోదు చేయబడిన 371 మంది రోగులు FLT3 జన్యువు యొక్క నిర్దిష్ట మ్యుటేషన్‌తో AML రోగులు, వారు గతంలో చికిత్స పొందారు, కానీ తరువాత తిరిగి వచ్చారు లేదా చికిత్సకు స్పందించలేదు (పునరావృత/వక్రీభవన). వారు యాదృచ్ఛికంగా గిల్టెరిటినిబ్ చికిత్స లేదా ప్రామాణిక కెమోథెరపీకి కేటాయించబడ్డారు.

జిల్లెట్, గిల్టెరిటినిబ్ స్వీకరించడం కోసం చికిత్స పొందిన రోగులు కీమోథెరపీ (మధ్యస్థ మొత్తం మనుగడ సమయం 9.3 నెలల నుండి 5.6 నెలలు) కంటే ఎక్కువ కాలం జీవించడమే కాకుండా, పూర్తి ఉపశమనం పొందే అవకాశం ఉందని ఫలితాలు చూపించాయి, తెల్ల రక్త కణాల సంఖ్య సాధారణ స్థాయికి తిరిగి వచ్చింది. కీమోథెరపీ చేయించుకుంటున్న రోగులలో పూర్తిగా లేదా పాక్షికంగా (గిల్టెరిటినిబ్ చికిత్స పొందిన రోగులు (34%), 15%).

2. ప్రదర్శన

ఆస్టెల్లాస్ చే అభివృద్ధి చేయబడిన Gilteritinib Fumarate, 21 సెప్టెంబర్ 2018న జపనీస్ ఫార్మాస్యూటికల్ మెడికల్ డివైసెస్ అండ్ డివైసెస్ ఇంటిగ్రేటెడ్ ఏజెన్సీ (PMDA)చే ఆమోదించబడింది, తదనంతరం US ఫుడ్ అండ్ డ్రగ్ అడ్మినిస్ట్రేషన్ (FDA) 28 నవంబర్ 2018న మరియు యూరోపియన్ డ్రగ్ అడ్మినిస్ట్రేషన్ ద్వారా ఆమోదించబడింది (EMA) 24 అక్టోబర్ 2019న ట్రేడ్ కింద పేరు Xospata®. గిల్టెరిటినిబ్ FDA నుండి ఫాస్ట్-ట్రాక్ మరియు అనాధ ఔషధ స్థితిని పొందింది.

Gilteritinib Fumarate అనేది FLT3/AXL నిరోధకం మరియు FLT3 మ్యుటేషన్ పాజిటివ్‌తో పునరావృతమయ్యే లేదా వక్రీభవన అక్యూట్ మైలోయిడ్ లుకేమియా చికిత్స కోసం Xospata® ఆమోదించబడింది.

Xospata® అనేది 40 mg గిల్టెరిటినిబ్‌ను కలిగి ఉన్న నోటి ద్వారా తీసుకునే టాబ్లెట్. సిఫార్సు చేయబడిన మోతాదు రోజుకు ఒకసారి 120 mg. రోగి పరిస్థితి ప్రకారం మోతాదును పెంచడం లేదా తగ్గించడం, కానీ రోజుకు 200 mg మించకూడదు.

3. టార్గెట్ స్పాట్

AXL; FLT3

4. చర్య యొక్క యంత్రాంగం

AXL రిసెప్టర్ ఇన్హిబిటర్స్; FLT3 నిరోధకాలు

5. సూచనలు

తీవ్రమైన మైలోజెనస్ లుకేమియా

6. అభివృద్ధి దశ

21 సెప్టెంబర్ 2018న మార్కెటింగ్ కోసం ఆమోదించబడింది

7. R&D కంపెనీ

ఆస్టెల్లాస్

8. సంశ్లేషణ మార్గం

8.1 అసలు మార్గం

8.2 మా మార్గం (ఆప్టిమైజ్ చేయబడింది)- మెరుగైన స్థిరత్వం మరియు అధిక దిగుబడి

8.3  KSM యొక్క రోస్ [CAS 2043020-03-5]

8.4  సంక్షిప్త తయారీ ప్రక్రియ [CAS 2043020-03-5]

దశ 1:

NaOH యొక్క సస్పెన్షన్‌కు ఒక-భాగంలో ఇథైల్ 3-ఆక్సోపెంటనోయేట్ జోడించబడింది, ఆపై ప్రతిచర్య మిశ్రమం r.t వద్ద కదిలించబడింది. నీటిలో NaNO2 యొక్క పరిష్కారం జోడించబడింది, ఆపై H2SO4 డ్రాప్‌వైస్‌గా జోడించబడింది. NaOH యొక్క పరిష్కారం డ్రాప్‌వైస్‌గా జోడించబడింది మరియు ఫలితంగా మిశ్రమం MTBEతో సంగ్రహించబడింది. మిశ్రమ సేంద్రీయ పొరలను ఉప్పునీరుతో కడిగి, Na2SO4పై ఎండబెట్టి, ఫిల్టర్ చేసి ఉత్పత్తి (E)-2-ఆక్సోబుటానల్ ఆక్సిమ్‌ని అందించడానికి కేంద్రీకరించారు.

దశ 2:

IPAలో (E)-2-ఆక్సోబుటానల్ ఆక్సిమ్ మరియు అమినోమలోనోనిట్రైల్ p-టోలునెసల్ఫోనిక్ యాసిడ్ యొక్క సస్పెన్షన్ ఆర్గాన్ కింద r.t వద్ద కదిలించబడింది. ఇది TLC ద్వారా తనిఖీ చేయబడిన తర్వాత ప్రతిచర్య మిశ్రమం ఫిల్టర్ చేయబడింది, కేక్ IPA మరియు నీటితో కడుగుతారు మరియు 2-amino-3-cyano-5-ethylpyrazine 1-oxide కొనుగోలు చేయడానికి ఎండబెట్టబడింది.

దశ 3:

అన్‌హైడ్రస్ DMFలో 2-అమినో-3-సైనో-5-ఇథైల్‌పైరజైన్ 1-ఆక్సైడ్ సస్పెన్షన్‌కు 0oC వద్ద POCl3 జోడించబడింది. ఫలితంగా మిశ్రమం 80oC వద్ద కదిలించబడింది. ఇది TLC ద్వారా తనిఖీ చేయబడిన తర్వాత ప్రతిచర్య మిశ్రమాన్ని మంచు/నీటిలో నెమ్మదిగా జోడించి MTBEతో సంగ్రహిస్తారు. మిశ్రమ సేంద్రీయ పొరలను ఉప్పునీరుతో కడిగి, Na2SO4పై ఎండబెట్టి, ఫిల్టర్ చేసి, 3-అమినో-5-క్లోరో-6-ఇథైల్‌పైరజైన్-2-కార్బోనిట్రైల్ కొనుగోలు చేయడానికి కేంద్రీకరించబడింది.

దశ 4:

DMFలో t-BuONO మరియు CuBr2 యొక్క సస్పెన్షన్‌కు DMF డ్రాప్‌వైస్‌లో 3-అమినో-5-క్లోరో-6-ఇథైల్‌పైరజైన్-2-కార్బోనిట్రైల్ యొక్క పరిష్కారం జోడించబడింది. ఇది TLC ద్వారా తనిఖీ చేయబడిన తర్వాత ప్రతిచర్య మిశ్రమాన్ని r.t కు చల్లబరిచారు, ఆపై MTBEతో సంగ్రహించబడిన మంచు/నీటిలో పోస్తారు. మిశ్రమ సేంద్రీయ పొరలను ఉప్పునీరుతో కడిగి, Na2SO4పై ఎండబెట్టి, ఫిల్టర్ చేసి, 3-బ్రోమో-5-క్లోరో-6-ఇథైల్‌పైరజైన్-2-కార్బోనిట్రైల్ కొనుగోలు చేయడానికి క్రోమాటోగ్రఫీ ద్వారా శుద్ధి చేయబడిన ముడిని ఇవ్వడానికి కేంద్రీకరించబడింది.

9. మేము సరఫరా చేయగల మధ్యవర్తుల జాబితా

Sandoo Pharmaceutica ఒక ప్రొఫెషనల్ ఫార్మాస్యూటికల్ ఇంటర్మీడియట్ తయారీదారు. మేము మంచి నాణ్యత గల గిల్టెరిటినిబ్ ఫ్యూమరేట్ కాస్: 1254053-43-4ని అందిస్తాము. స్వాగతం మరియు మేము మీ విచారణ కోసం ఎదురుచూస్తున్నాము!